[ 导读 ] 当前制药领域中的制剂创新，多为追求专利保护和临床优势的2类或3类新药开发。制剂创新是一个循序渐进的过程，但就目前国内医药产业而言，基本还是停留在前景好与现状差的矛盾层面，而这也正好映射了制剂创新领域所潜伏着的投资机会。
制剂在制药产业链上具有承前启后的作用，不仅能支持新药研发，也能够帮助新药实现最终的产业化。
当前制药领域中的制剂创新，多为追求专利保护和临床优势的2类或3类新药开发。制剂创新是一个循序渐进的过程，但就目前国内医药产业而言，基本还是停留在前景好与现状差的矛盾层面，而这也正好映射了制剂创新领域所潜伏着的投资机会。
本文将主要对该领域进行市场现状上的初步分析，以此浅析其投资价值。
一、开展制剂创新的需求性
制剂创新需求的产生主要源于全球药物市场的发展趋势。首先，目前仿制药的门槛越来越高，专利的集中到期加剧了仿制药厂商的竞争。新药专利免受挑战的时间也越来越短，从1995年的平均15.3年已缩短至2016年的5年，反映了仿制药厂商追逐专利到期窗口的频率在大幅升高。
其次，新药的开发周期、成本和风险近年也都在逐渐上升，这与新药的平均销售额逐年下降对比明显，新药平均销售额2000年至2004年为51亿美元，2005年至2009年为29亿美元，截止2016年已降至25亿美元左右。另外，2016年底的《“十三五”国家战略新兴产业发展规划》也开始倡导大力发展高端制剂，国家政策开始为制剂创新营造环境。
最后，从差异竞争的角度来看，制剂创新也是企业开发独家药物品种的一条途径，该途径有利于其在竞争较小的领域取得优势。
二、制剂创新的诉求
制剂创新相对传统剂型是要以具有临床优势为首要目的，因此改善用药依从性、提高药物疗效、降低毒副反应、填补用药空缺以及防止药物滥用便是制剂创新的主要诉求，也是判断企业制剂创新能力的重要标准。
例如，我国目前有很大的中药西化后的单体资源，该领域的制剂改进空间很大，市场前景较好，完全符合制剂的创新诉求。从全球市场来看，以药物递送系统（DDS）优化为目标的创新型制剂药物（主要指505（b）（2）下的制剂改良型产品），2015年市场规模就已达到1788亿美元，约占全球药品市场的17%，与仿制药的规模相当。而制剂创新的诉求还将继续充斥到具有临床使用缺陷的药物领域中，其将会更加清晰地反映到制剂改良型产品的规模增长上。
三、制剂创新领域投资需关注的领域
从2005年以来的统计数据来看，国外批准上市的药物新制剂主要出现四大方向：
制备技术创新（如利用碳酸氢钠代替肠溶包衣、加热元素促进局麻药透皮吸收、抗体片段结合提高靶向给药的选择性等）；
给药途径创新（如胰岛素口腔喷雾与粉末吸入、沙替菲克口腔喷雾、地西泮直肠给药、氟轻松玻璃体内植入给药等）；
减少口服给药服用次数创新（如口服片剂一月1次）；
包装创新（如糠酸莫米松粉雾剂采用获杜邦创新包装奖的容器和白蛋白输液采用塑袋灌装）。
对制剂创新的用途进行细分，则可分为：注射剂改良，给药途径改良、难溶药增溶、多肽制剂改良、防药物滥用和儿科专用制剂。以下将根据该分类下的各个领域来逐一介绍。
1、注射剂改良
药物递送系统：注射微球、注射脂质体、注射乳剂、注射混悬液（纳米粒、凝胶）。
特征：技术壁垒高，辅料与设备配套要求高。
主要技术：Nanocrystal技术（Elan公司的纳米晶体技术）、DepoFoam技术（Skyepharma公司的脂质体技术）。
具有成长潜力的注射剂改良企业应解决的问题：突破有限注射量下的药物效价问题，注射缓控释制剂通常为肌肉/皮下注射给药，该给药途径限制了注射量（2mL），只有解决了有限注射量下的效价问题才有望入围候选改良注射剂。
解决药物、辅料和工艺的兼容问题，对于非肠胃道给药的制剂，药物、辅料的理化性质与制剂的工艺水平将会相互制约，平衡好该问题，是开发改良制剂的基础。确保辅料开发能力，制剂改良基本就是围绕辅料的优化展开，若辅料过于单一或不具技术领先性，则会限制自身的产品开发。
2、给药途径改良
药物递送系统：呼吸道给药（干粉吸入剂、吸入溶液、喷雾剂、气雾剂）、透皮给药、植入剂、口腔膜。
特征：避免首过效应，用药依从性好并具有缓释作用。
3、难溶药增溶
药物递送系统：固体分散体、纳米晶、包含物、软胶囊、微乳、脂质体、纳米粒。
主要技术：Nanocrystal技术（Elan公司的纳米晶体技术）、IDD-P技术（Skepharma公司的纳米晶体技术）。
全球上市药物有约30%为难溶药物，在研药物难溶比例达70%，药物溶解度问题是药剂优化的关注重点。
4、多肽制剂改良
大部分多肽药物由于具有活性高的特点，因此需要注射给药，而多肽制剂改良就是以提高患者依从性为主要目标。目前以国外的Oralmed、米斯菲尔（Emisphere）等为代表的药企，已开发出多种多肽载药技术，可实现多肽注射剂长效化与非注射化。
相关改良大多可凭上述制剂创新得以实现，例如在注射制剂长效化上，可以使用注射微球、注射脂质体和化合物设计层面的分子改造实现；非注射化上，可采用上述的给药途径改良实现。
5、防药物滥用
改良对象主要是以阿片类镇痛药为主。目前全球镇痛药市场规模约为600亿美元，其中阿片类受体止痛药市场规模为120亿至140亿美元左右，并且得益于各国都在重视镇痛药物成瘾性管理，防药物滥用有着较为清晰的市场空间。
在防阿片类止痛药滥用上，制剂改良的主要策略是：构建物理屏障（增强药片硬度，减慢代谢速率）、构建化学屏障（减慢药物提取速率，特殊化学成分防提取）、与拮抗剂形成复方减少快感、制备超大剂量使用下的厌恶感复方、改善药物递送系统（采用植入、缓释注射等给药途径）等。
目前防滥用制剂以缓释片（或胶囊）为主，萌蒂制药（Mundipharma）的奥施康定销售额已达整个羟考酮类药物市场的90%，辉瑞也已于2016年上市了其首个防滥用制剂产品。
国内方面，近年阿片类镇痛药市场增长明显，22个城市样本医院的用药金额从2012年9.98亿元增长至2016年的22.66亿元。目前，国内传统的镇痛药企业如扬子江药业（凭借地佐辛占据近50%国内镇痛药市场份额）和人福药业（凭借芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等品种占据近30%市场份额）还未专门推出具有防滥用效果的新型制剂，但在海外收购上有间接获取了防滥用专利（人福药业海外子公司Epic2016年挑战成功奥施康定的防滥用专利）。
6、儿科专用制剂
由于儿童生理条件特殊无法直接服用成人制剂，因此儿科用药需要进行专门的制剂改良。我国儿科用药市场容量上千亿，对应的制剂创新空间巨大。国际上主要的专用制剂技术主要有颗粒包衣技术（质子泵抑制剂PPI）、微粒载药技术和微片技术。
其中颗粒包衣技术主要适用于儿童胃食管反流病（GERD）。目前国外已上市6个儿童PPI颗粒制剂（最早的为1989年获批的奥美拉唑），国内尚无产品获批儿科适应症。国外使用微粒载药技术已推出相关产品的企业有Neos Pharma与辉瑞等，国内尚无成熟产品。微片技术则主要可用于解决儿童吞咽难题，可灵活调整用药剂量。
四、国内制剂创新现状和投资布局策略
制剂由于所涉技术广泛，目前创新制剂领域还未形成清晰的市场格局，国内相关企业主要还是专注于某个特定细分领域，基本没有出现单个企业跨领域同时研发多产品线的局面。多数开展制剂创新的企业还是选择采取合作的方式来提升产品技术和扩展市场渠道。
例如，产品开发合作的有：上海安必生与石药集团、齐鲁制药、药友制药、华润紫竹、青岛白洋，广州玻思韬与青岛华仁、步长药业，以及南通联亚与步长药业等；产品生产合作的有：上海安必生与青岛百洋、浙江民生，以及广州玻思韬与浙江民生等；临床研究合作的有：浙江华海与方达医药等；企业整体合作的有：浙江海正与上海宣泰成立合资公司等；业务拓展框架合作（包括新药研发、FDA申报咨询、产品销售、委托生产和共同投资）的有：华海药业与厦门力品等。综合参照药事纵横整理信息，各主要目标剂型的投资特征梳理如下：
总结
1、目前国内还未出现具有体量优势的专注于制剂创新的企业，相关上市产品基本还是由传统制剂企业所开发，并主要还是以回报效益不甚突出的口服缓控释制剂为主；
2、未来市场机会预测首先还是在注射剂改良与给药途径改良领域：前者的领先企业将主要还是规模型制剂企业，如江苏恒瑞、绿叶制药、华润双鹤等；后者已有部分专注于吸入剂与口腔膜剂的企业进行临床申报，规模型制剂企业优势相对并不明显，而透皮制剂领域与注射剂改良领域格局较为类似；
3、制剂创新技术壁垒不单是药物设计层面，还包括各阶段配套设备的同步开发门槛，因此需重点关注企业各项工艺的完整性与兼容灵活性。
